А.В. Санин
Сокращения: АПК – антигенпрезентирующие клетки; ДК – дендритные клетки; ЕК – естественные киллеры; ИЛ – интерлейкин; ИМД – иммуномодулятор; ИМДАС — иммуномодулятор с антивирусными свойствами; ИФ – интерферон; КСФ – колониестимулирующий фактор; МФ – макрофаги; TLR – Tоll-подобные рецепторы; ФНО – фактор некроза опухолей; ЦТЛ – цитотоксические Т-лимфоциты
Введение
Иммуномодуляторы (ИМД) – вещества, изменяющие иммунореактивность организма, в результате чего повышается его резистентность к инфекциям. Изменение иммунореактивности организма зависит от химической структуры ИМД, дозы, способа и схемы его введения, исходного иммунного состояния животного и ряда других факторов. Практически у каждого ИМД есть пороговая доза, превышение которой ведет не к ожидаемой стимуляции иммунного ответа, а к иммуносупрессии. Показанием для применения ИМД служит любая иммунологическая недостаточность, вызванная острой или хронической инфекцией, стрессом, антибиотико- или медикаментозной терапией, введением антгельминтиков и т.д. Поскольку вирусные инфекции практически всегда сопровождаются иммуносупрессией, актуальны поиск и применение тех ИМД, которые способны не только повышать естественную резистентность организма (стимулируя фагоцитоз и выработку антител, усиливая цитотоксическую активность лимфоцитов, индуцируя синтез ИФ и других цитокинов), но и оказывать противовирусный эффект. Препараты, сочетающие в себе свойства ИМД и антивирусного средства — ИМДАС — можно рекомендовать для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, ассоциированных с иммунодефицитным состоянием. Очевидно, что ни один ИМД или ИМДАС не сможет стать пресловутой «магической пулей», но правильно подобранным сочетаниям указанных препаратов, по-видимому, принадлежит будущее в иммунотерапии инфекционных заболеваний.
ИМД классифицируют в зависимости от их состава, происхождения (например, экзогенные и эндогенные), мишеней и механизма действия (3,5,10). В таблице приведена информация о составе и биологической активности ИМД, наиболее широко используемых в ветеринарной практике. Это препараты природного происхождения — достим, нуклеинат натрия (чаще – в составе гамавита), риботан, сальмозан и фоспренил; синтетические — анандин, гликопин, иммунофан, камедон, максидин и ронколейкин; комплексные – мастим и кинорон.
Некоторые особенности иммунного ответа при вирусной инфекции
Часто здоровому организму удается быстро справиться с вирусной инфекцией за счет индукции эндогенного ИФ и последующего разрушения вирусных мРНК. Однако при высокой заражающей дозе либо на фоне снижения естественной резистентности, вызванного иммунодефицитом, развивается острая инфекция, запускающая целый каскад иммунных реакций.


НазваниеПроисхождениеСоставСпектр активностиДостимПриродноеОчищенный бактериальный гликан и полисахаридный комплексАктивация МФ, ЦТЛ, усиление детоксикантной функции печени (активация клеток Купфера), индукция эндогенного ИФ, активация комплементаНуклеинат натрияНатриевая соль нуклеиновой кислоты дрожжевых клетокИммуномодуляция обусловлена входящими в состав пуриновыми (ингибиция) и пиримидиновыми (стимуляция) нуклеотидами, индукция ИФ, ИЛ-1, детоксикантные свойства (в составе гамавита)РиботанКомплекс низкомолекулярных полипептидов тимуса и фрагментов РНК, продукт гидролиза дрожжейТ-, и В-клетки, активация МФ, усиление синтеза ИФ и ряда других цитокинов, адъювантные свойстваСальмозанОчищенный бактериальный полисахаридныйАктивация МФ, В-клеток, стволовых клеток, индукция ИФ, адъювантные свойстваФоспренилФосфорилированные полипренолы, выделенные из экологически чистой хвои сосныАктивация МФ (усиление бактерицидной активности и фагоцитоза), ЕК, повышение продукции ИЛ-1, индукция ранней выработки ИЛ-12, ИФγ, ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, адъювантные свойства, противовирусный эффект, детоксикантные свойства, защита МФ от гибели, ингибиция липоксигеназАнандинСинтетическоеПроизводное акридонуксусной кислоты – глюкаминопропилкарбакридонСтимуляция синтеза ИФα, индукция синтеза и секреции ряда Th-1 цитокиновГликопинГлюкозаминилмурамилдипептид — аналог мурамилдипептида, компонента клеточной стенки бактерийАктивация нейтрофилов и МФ, стимуляция синтеза ИЛ-1, ФНО, КСФ, специфических антителРонколейкинРекомбинантный интерлейкин-2 из клеток дрожжей S.сerevisiaeТ-лимфоциты, усиление их пролиферации и синтеза ИЛ-2, активация Т- и В-клеток, ЦТЛ, ЕК, МФ, повышение синтеза ИФИммунофанСинтетический гексапептид тимуса, производное фрагмента молекулы тимопоэтинаТ-клетки, стимуляция продукции тимулина, ИЛ-2, ФНО, иммуноглобулинов, адъювантные свойстваКамедон (неовир)Натриевая соль 10-метилен карбоксилат-9-акридонаСупериндуктор ИФα и βМаксидинБис (пиридин-2,6-дикарбоксилат)ГерманияАктивация МФ (фагоцитоз, хемотаксис, окислительный метаболизм, лизосомальная активность), ЕК, стимуляция синтеза ИФα/β и ИФγ


Клеточные реакции на внедрение инфекционных агентов (в том числе некоторых вирусов) развиваются по типу Th1- или Th2- ответа. Превращению незрелых Th0 в Th1 (воспалительные Т-хелперы) способствуют ИЛ-12 и ИФγ, а также высокая плотность антигена на АПК (ДК). Индукции Th2 (иммунных Т-хелперов) способствуют ИЛ-4, низкая плотность антигена на АПК (ДК), при этом в основном продуцируются такие цитокины, как ИЛ-4, 5, 6, 10 и 3 (11).
Известно, что многие внутриклеточные инфекционные агенты, включая вирусы, индуцируют выработку ИФα и ИЛ-12 макрофагами и так называемыми «плазмацитоидными моноцитами» (субпопуляция дендритных клеток). Образование ИЛ-12 в АПК начинается после того, как TLR распознают эпитопы бактерий или вирусов (16). По меньшей мере 50% TLR участвуют в распознавании инфекционных агентов, вызывающих Th1-ответ (20). Секретируемые АПК цитокины активируют МФ и ЕК и направляют иммунный ответ по Th1-типу (12). ИЛ-12 стимулирует пролиферацию ЕК и Т-клеток, усиливая киллерные способности ЕК и ЦТЛ и индуцируя синтез ИФγ. Повышение пролиферации Th1 служит связующим звеном между ранним неспецифическим иммунным ответом и поздним специфическим. Таким образом, эндогенный ИЛ-12 необходим для индукции оптимального Th1- ответа и играет ключевую роль в обеспечении клеточного иммунитета против внутриклеточных агентов, в том числе ряда вирусов (13).
Аналогичное, но менее выраженное действие проявляют ИФγ, продуцируемый ЕК, а также ИФ α/β, ИЛ-18 и ИЛ-23. На начальных стадиях инфекционного процесса дифференцировка Th направляется ранней цитокиновой реакцией (4). Если ИЛ-12 и ИФγ не вырабатываются или преобладает продукция ИЛ-4, то дифференцировка сдвигается в сторону Th2. В норме уровень образования цитокинов ИЛ-12 и ИЛ-4 обеспечивает формирование эффективного противовирусного иммунитета, но многие вирусы способны нарушать сбалансированное развитие Th1/Th2-ответа.
Преодолеть естественный и приобретенный иммунитет вирусам удается за счет способности ускользать от иммунологического надзора, подавлять иммунный ответ или инициировать синтез регуляторных молекул и запускать каскад реакций, препятствующих эффективной антивирусной защите организма. Например, некоторые крупные ДНК-содержащие вирусы (герпесвирусы, поксвирусы, аденовирусы) посредством синтеза кодируемых их геномом белков вирокинов, а также других механизмов вызывают иммуносупрессию и нарушают эффекторный Th1-ответ. Вирокины могут действовать как хемокины или антагонисты последних (17). По-видимому, кодирующие их гены были приобретены вирусами в процессе эволюции и модифицированы с тем, чтобы обеспечить их репликацию, выживанияе и распространение. Многие вирусы научились ингибировать апоптоз, секрецию ИФ, хемокинов и воспалительных цитокинов (например, ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-4), а также активность ЦТЛ, ЕК, комплемента и антител. В частности, поксвирусы запускают секрецию антагонистов хемокинов, подавляя миграцию ДК к месту вторжения (19). Некоторые вирусы приобрели эпитопы, индуцирующие в организме хозяина появление Т-клеток, отличных от Th1 и Th2 и секретирующих противовоспалительный цитокин ИЛ-10 (антагонист и ингибитор ИЛ-12), который, действуя на МФ и ДК, подавляет синтез и продукцию ИФγ, а также активность ЦТЛ (15). При избытке ИЛ-10 снижается защита от инфекционных агентов и развиваются хронические инфекции. Другие вирусы (в том числе мелкие) способны подавлять экспрессию антигенраспознающих рецепторов и/или блокировать презентацию вирусных антигенов иммунокомпетентным клеткам (17). Таким образом, вирусы представляют собой ИМД, которые способны, попадая в организм хозяина, оставаться нераспознанными или подавлять клеточный и (или) гуморальный иммунный ответ, что препятствует развитию сбалансированной иммунной реакции и делает течение инфекционного процесса более тяжелым.
Применение ИМД при вирусных инфекциях
Дифференцировка незрелых CD4+ Т-хелперов в Th1 и Th2- эффекторные клетки – критический момент протективного иммунного ответа на многие инфекционные агенты. На процесс выбора между Th1 и Th2 влияют различающиеся между собой сигналы от ДК, возникающие после взаимодействия последних с различными инфекционными агентами (14). Выбор можно регулировать правильным применением ИМД.
Благоприятный исход при практически любой вирусной инфекции непосредственно зависит от ранней (от нескольких часов до 1…2 сут) стимуляции синтеза цитокинов, обеспечивающих формирование как клеточного, так и гуморального иммунного ответа (4). Поэтому введение ИМД, способных восстановить подавленные вирусами ранние цитокиновые реакции, — прямой путь к успеху. На поздних стадиях вирусной инфекции избыточная стимуляция цитокинов может, напротив, спровоцировать развитие целого ряда иммунопатологических реакций, значительно ухудшить состояние организма и даже вызвать шок и смерть. В связи с этим в инкубационном периоде и первые 1…2 дня клинической стадии вирусного заболевания целесообразно назначать ИМД, стимулирующие продукцию ИФ, а также других факторов естественной резистентности организма (например, ИЛ-12, ФНО, ИЛ-1, ИЛ-2). Объективным критерием эффективности указанных ИМД может служить восстановление выработки ранних цитокинов, синтез которых подавлен вирусами (4). Следует отдавать предпочтение ИМД природного происхождения (из тимуса, дрожжей, бактериальных клеток, растений), которые, как правило, не оказывают побочных эффектов. Рекомендуют применять индукторы ИФ — интерфероногены, а не препараты самих ИФ, в том числе рекомбинантные. Во-первых, экзогенный ИФ после введения в организм способен подавить синтез эндогенного ИФ по принципу механизма обратной связи и вызвать дисбаланс в системе ИФ. Во-вторых, рекомбинантные ИФ антигенны и быстро инактивируются. Напротив, индукторы ИФ стимулируют синтез эндогенного ИФ (что физиологично, да и активность эндогенного ИФ сохраняется дольше), а также, в большинстве случаев, запускают синтез и продукцию других цитокинов, прежде всего, именно Th1 ряда. К сожалению, из ветеринарной практики изъят очень эффективный ИМД — циклоферон, который способен индуцировать секрецию ИФ всех типов. Из препаратов на основе ИФ наиболее известен кинорон. Он непосредственно защищает клетки животного от воздействия вирусов, поэтому наилучший эффект достигается при использовании его на ранних стадиях заболевания.
При вирусной инфекции первую линию обороны создают ЕК. Этот ранний быстродействующий деструктивный механизм иммунитета запускается после инфицирования клеток-мишеней. Вообще роль естественных и обученных киллерных клеток (соответственно, ЕК и ЦТЛ) в быстром распознавании и уничтожении инфицированных вирусами клеток трудно переоценить. Антигенспецифические ЦТЛ обеспечивают удаление инфицированных клеток из организма. Неспецифические ЕК после активации и пролиферации синтезируют и секретируют противовоспалительные цитокины, которые запускают каскад сигналов, активирующих специфические механизмы в инфицированной клетке, в результате чего прерывается цикл репродукции вируса. Поскольку у активированных ЕК повышается противовирусная активность, то применение ИМД, стимулирующих естественное киллерное звено врожденного иммунитета, вполне обосновано при лечении вирусных инфекций.
Препараты на основе цитокинов (в том числе рекомбинантных) – ронколейкин и кинорон – при введении в организм восполняют дефицит растворимых иммунорегуляторных факторов, что особенно важно при тяжелых поражениях иммунной системы, когда ее компенсаторные возможности нарушены. С другой стороны, необоснованное назначение подобных препаратов (при отсутствии серьезных показаний) может вызвать в иммунной системе дисбаланс, обусловленный блокированием синтеза гомологичных эндогенных молекул.
Большое значение имеет сочетание ИМД на основе рекомбинантных цитокинов с другими препаратами. Очевидно, например, что эффективность ронколейкина (рекомбинантного ИЛ-2) возрастет, если перед его введением в организм повысить уровень экспрессии соответствующих рецепторов с помощью препаратов, усиливающих секрецию ИЛ-1. Это подтверждено на практике в экспериментах по комплексному применению ронколейкина с фоспренилом или с гамавитом (в состав последнего входит нуклеинат натрия, эффективный индуктор ИЛ-1 и ИФ) – в сочетании с этими ИМД активность ронколейкина возрастает.
На более поздних стадиях болезни рекомендуют применять препараты, непосредственно воздействующие на размножение вирусов в клетках-мишенях или оказывающие системный эффект, например, фоспренил, который в дополнение к вышеперечисленным свойствам также предотвращает гибель макрофагальных клеток, вызванную вирусами, сохраняя тем самым функции и структурную целостность АПК, что необходимо для индукции полноценного противовирусного иммунного ответа (С.В. Ожерелков, Р.С. Годунов, неопубликованные данные).
Следует остановиться на возможности сочетанного применения ИМД, различающихся между собой по спектру воздействия на лимфоидные клетки-мишени. В частности, сочетание достима или сальмозана (более активно воздействующих на В-клетки, чем на Т-клетки) с ИМДАС (например, с фоспренилом или кинороном) может, при своевременно начатом лечении, предотвратить развитие вторичных инфекций и, следовательно, сделать ненужной антибиотикотерапию.
При выборе препаратов для лечения вирусных инфекций важны и другие, вспомогательные функции ИМД. В частности, при инфекциях, сопровождающихся поражением желудочно-кишечного тракта (парвовирусный энтерит, инфекционный гепатит, панлейкопения) большое значение имеет обезвреживание токсинов, обильно поступающих в организм в связи с дисфункцией кишечника. Очевидно, что при таких заболеваниях показаны такие препараты, как достим, фоспренил, а также нуклеинат натрия или гамавит (8).
Вместе с тем, существует немало ситуаций, при которых ИМД противопоказаны. В частности, введение ликопида (или – гликопина) мышам приводит к активации инфекционного процесса, вызванного вирусом Лангат. Этот эффект, по-видимому, связан с вызванным ИМД ростом популяции макрофагальных клеток-мишеней, в которых размножается вирус (2). При тяжелой вирусной инфекции, например, чуме плотоядных, на фоне уже развившегося иммунодефицита ветврачу, который добивается хрупкого баланса между иммуностимуляцией и иммуносупрессией при подборе терапевтических средств приходится буквально ступать по лезвию ножа. Вот почему при чуме плотоядных в первую очередь рекомендуют ИМД, способные непосредственно воздействовать на возбудителя. При острой нервной форме чумы, когда вирус, размножаясь в нейронах и глиальных клетках, вызывает демиелинизацию, многие ветврачи назначают глюкокортикоидные гормоны, поскольку применение на этой стадии болезни иммуностимуляторов (Т-активина и др.) способно убить собаку за 1…2 дня, причем перед гибелью клиническое состояние животных резко ухудшается (1). Например, ИФγ способствует повреждению нервных клеток, активируя цитотоксические Т-лимфоциты. Поэтому достим и другие ИМД, повышающие синтез ИФγ, противопоказаны при нервной формы чумы собак, в результате их применения может ускориться развитие болезни и обостриться ее течение. Напротив, Мастим-OL, преимущественно действующий на В-клетки, эффективен при нервной форме чумы у собак. На этой стадии можно также применять ИМДАС, обладающие сильным системным действием. В частности, ФП дает хороший терапевтический эффект при введении в ликвор собакам, больным нервной формой чумы.
О механизмах противовирусной активности ФП
В опытах in vitrо ФП проявляет противовирусную активность по отношению к ДНК- и РНК-геномным вирусам, как имеющим оболочку, так и лишенным ее. Механизмы противовирусного действия ФП довольно многогранны. Во-первых, ФП способен влиять на адсорбцию и проникновение определенных вирусов путем блокирования гликопротеиновых рецепторов, а также, возможно — модификации клеточных мембран. Взаимодействуя с вирионами вне клетки, ФП препятствует заражению клеток-мишеней. Во-вторых, с помощью электронной микроскопии установлено, что после воздействия ФП среди выходящих из клетки вирусных частиц попадается много дефектных и (возможно) интерферирующих (препятствующих репликации других вирусов) вирионов, утративших способность заражать другие клетки-мишени. В-третьих, экспериментально установлено, что ФП стимулирует продукцию клеточного ИФ, способствующего подавлению репродукции вирусных частиц.
Возможные механизмы индукции раннего противовирусного процесса в организме под влиянием ФП могут быть связаны с активацией ряда звеньев врожденного иммунитета, обеспечивающих повышение неспецифической резистентности. Введение ФП в организм сопровождается быстрой индукцией и последующей секрецией ряда цитокинов, которые активируют МФ и ЕКК, что в результате приводит либо к гибели инфицированных вирусами клеток и их элиминации из организма, либо к прерыванию вирусной репликации в клетках-мишенях. В экспериментах установлено, что ФП активирует МФ, усиливает их бактерицидную и фагоцитирующую активность, снижает проницаемость лизосомальных и клеточных мембран, повышает продукцию ИЛ-1, а также модулирует активность ЕКК. Иными словами, ФП является классическим представителем ИМДАС – препаратом, сочетающим противовирусные и иммуномодулирующие свойства.
В предыдущих исследованиях было показано, что одним из механизмов иммуномодулирующего действия ФП является стимуляция продукции ряда ключевых цитокинов, обеспечивающих сбалансированное формирование Th1 (ИЛ-12, ИФ-γ,) и Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) иммунного ответа при вирусном инфекционном процессе (6,7,9). Причем после введения в организм при вирусной инфекции ФП стимулирует более раннюю продукцию ИФ-γ, ФНОα и ИЛ-6 и ИЛ-12 в сыворотке (6,7). Напротив, повышения уровня ИЛ-10 в сыворотках крови животных, обработанных ФП, не выявляли на протяжении всего периода исследований: с 1-х по 7-е сутки после введения препарата. Таким образом, ФП после введения в организм индуцирует раннюю выработку цитокинов, обеспечивающих формирование гуморального и клеточного иммунного ответа, а также способствующих повышению естественной резистентности. Стимуляция ФП продукции ИЛ-12 и ИЛ-4 (наряду со стимуляцией ФНО и ИФ), по-видимому, является одним из ключевых механизмов противовирусной активности препарата при его использовании в качестве профилактического средства или на самых ранних стадиях инфекционного процесса. Как указывалось выше, вирусы обладают способностью нарушать сбалансированное развитие Th1/Th 2 иммунного ответа, необходимое для формирования эффективного противовирусного иммунитета, ФП, судя по всему, способен восстанавливать этот необходимый баланс, в частности – благодаря стимуляции продукции ключевых цитокинов (8). Это свойство ФП в сочетании с прямым противовирусным действием, по-видимому, и обеспечивает защиту животных от вирусной инфекции. При этом, в зависимости от типа и тяжести течения инфекционного процесса может превалировать тот или иной механизм.
Массированный выброс некоторых вирусов в кровь (при определенной стадии воспалительной реакции) может приводить к инфицированию моноцитов/макрофагов и их массовой гибели. Это, естественно, приводит к подавлению иммунного ответа за счет нарушения презентации антигена и индукции важнейших цитокинов. В недавних экспериментах показано (С.В. Ожерелков, Р.С. Годунов, неопубл.данные), что ФП значительно подавляет синтез структурного белка VP 3 (одного из основных иммуногенов вируса Тейлора) в чувствительных клетках (в том числе в макрофагоподобных клетках линии Р388 D1) на ранних стадиях размножения вируса. При этом наблюдается предотвращение индуцированной вирусом цитотоксичности. Судя по всему, вирионы под действием ФП собираются в клетках дефектными, то есть не инфекционными для других чувствительных клеток, о чем свидетельствуют и данные на перевиваемой культуре клеток J-96 (моноциты человека), инфицированной вирусом клещевого энцефалита (ВКЭ) в присутствии ФП. При титровании урожая вируса, полученного в клетках J-96 и внесенного в чувствительную для ВКЭ культуру клеток СПЭВ, оказалось, что урожай вируса, полученного в присутствии препарата, полностью терял инфекционность для клеток СПЭВ. Таким образом, защищая МФ от вызванной вирусами цитотоксичности, ФП может сохранять функции и структурную целостность АПК, необходимые для индукции полноценного противовирусного иммунного ответа.
В предварительной серии экспериментальных исследований на модели острой клинически выраженной инфекции, вызываемой (ВКЭ) у мышей, был выявлен эффект взаимного усиления активности ФП и максидина (8). В результате одновременного совместного введения мышам этих двух ИМД протективный эффект возрастал в 2–2,5 раза, по сравнению с эффектом от введения какого-либо одного препарата. Эти данные легли в основу клинических испытаний при лечении собак с диагнозом чума плотоядных и кошек с диагнозом панлейкопения. В результате оказалось, что при тяжелом течении чумы плотоядных, а также при вирусных инфекциях кошек сочетанное применение ФП и максидина дает положительный эффект: оба препарата, обладая различными механизмами противовирусного действия, дополняют друг друга (8).
Полученные экспериментальные данные научно обосновывают применение ИМД на различных стадиях инфекционного вирусного процесса. При этом показано, что ФП — ИМД комплексного действия — может использоваться не только на ранних, но и на более поздних клинически выраженных этапах вирусной инфекции, так как он обладает прямым противовирусным действием и способностью нарушать жизненный цикл вирионов в клетках. Причем, в отличие от большинства других противовирусных препаратов, нарушающих определенные этапы репликации вирусов (и, следовательно, имеющих ограниченный спектр применения), механизм действия ФП более многообразен и включает как непосредственное воздействие на вирусы, приводящее к изменению структуры вириона, так и воздействие на репликацию вируса опосредованно, через изменение метаболизма инфицированной клетки, и, наконец — системное.
Системное воздействие ФП может реализовываться за счет стимуляции выработки ИЛ-1, с одной стороны, и подавления активности фактора ингибиции макрофагов (МИФ), с другой. Известно, что ИЛ-1 после взаимодействия с соответствующими рецепторами в гипоталамусе способен быстро стимулировать защитные силы организма за счет нейроиммунноэндокринных механизмов. В отличие от ИЛ-1, который попадает в головной мозг из кровотока, МИФ содержится в гипофизе в преформированном виде подобно АКТГ (18). МИФ контррегулирует активность глюкокортикоидов, а также блокирует активность ЕКК. В предварительных экспериментах установлено, что ФП: 1) проявляет антивирусную активность при непосредственном введении в ЦНС животных, а также 2) может выступать антагонистом МИФ, который активно продуцируется организмом при многих вирусных инфекциях. Кроме того, показано, что ФП ингибирует активность 5-липоксигеназы нейтрофилов человеческой периферической крови, а также активность 15-липоксигеназы, что приводит к торможению синтеза таких медиаторов воспаления как лейкотриены и липоксины. Можно допустить, что мобилизация защитных сил организма, быстро развивающаяся в ответ на введение ФП, по меньшей мере, частично опосредована указанными системными механизмами.
Библиография
1. А.В. Бокарев, А.В. Переверзева. Критический анализ эффективности применения стимуляторов иммунитета при нервной форме чумы собак. Вет. Практика 2000 N3. с. 7–12.
2. Варгин В.В., Семенова И.Б. Активация Лангат вирусной инфекции у мышей под влиянием Ликопида. ЖМЭИ, 2004 N6, с. 60–63.
3. Воробьев А.А. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине. ЖМЭИ, 2002 N4, с. 93–98.
4. Ершов Ф.И, Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях. Цитокины и воспаление.2004.т.3 N1, с. 3–6.
5. Караулов А.В. (под ред.), Клиническая иммунология. М.,1999
6. Ожерелков С.В., Санин А.В., Васильев И.К., Годунов Р.С., Кожевникова Т.Н., Наровлянский А.Н., Третьякова Е.А., Пронин А.В. К вопросу о применении иммуномодулирующих препаратов при вирусных инфекциях. Матер.XII межд. моск. конгресса по болезням мелких домашних животных. М. 22–24.04.2004. с. 9–11.
7. Ожерелков С.В., Кожевникова Т.Н. Механизмы противовирусного действия фоспренила: принципы профилактики и лечения вирусных инфекций. Ветеринарная клиника 2003 N1–2.
8. Ожерелков С.В., Годунов Р.С., Бехало В.А., Нагурская Е.В., Зайцева Л.Г., Сосновская О.Ю., Васильев И.К., Наровлянский А.Н., Пронин А.В., Санин А.В. Антитоксическое действие гамавита и фоспренила при экспериментальном токсическом шоке, вызванном гемолитическим альфа-токсином S. aureus у мышей. 2004 Казань. Вет.медицина домашн.животных. Сборник статей. Вып.1.с. 23–27
9. Пронин А.В., Ожерелков С.В., Наровлянский А.Н., Данилов Л.Л., Мальцев С.Д., Деева А.В., Григорьева Е.А., Санин А.В. Роль цитокинов в иммуномодулирующих эффектах фосфатов полипренолов – противовирусных препаратов нового поколения. Russian J. Immunоl., 2000, V. 5, N 2, p. 155–164.
10. Санин А.В., Туманян М.А. Иммуномодуляторы и гемопоэз. Эксперим. Онкол., 1988,10,8–15.
11. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М. «Медицина», 1999
12. Cоlоnna M., Krug A., Cella M. Interferоn-prоduсing сells: оn the frоnt line in immune respоnses against pathоgens. Curr.Opin.Immunоl. 2002 14: 373–379.
13. Hоlsсher C., The pоwer оf соmbinatоrial immunоlоgy: IL-12 and IL-12-related dimeriс сytокines in infeсtiоus diseases. Med Miсrоbiоl Immunоl 2004 193: 1–17.
14. Jankоviс D., Z. Liu, W.C. Gause. Th1- and Th2-сell соmmitment during infeсtiоus disease: asymmetry in divergent pathways. Trends in Immunоl. v. 22. Issue 8. 1 August 2001, 450–457.
15. Liu X.S., Xu Y., Hardy L. et al. IL-10 mediates suppressiоn оf the CD8 T сell IFN-γ respоnse tо a nоvel viral epitоpe in primed hоst. J.Immunоl., 2003, 171, 4765–4772.
16. Ma X., Trinсhieri G. Innate immunity: impaсt оn the adaptive immune respоnse. Adv.Immunоl. 2001 79:55.
17. MсFadden G., Murphy P.M. Hоst-related immunоmоdulatоrs enсоded by pоxviruses and herpesviruses. Curr.Opin.Miсrоbiоl. 2000 3: 371–378.
18. Petrоvsky N., Buсala R. Maсrоphage inhibitоry faсtоr (MIF): a сritiсal neurоhumоral mediatоr. Ann.N, Y.Aсad.Sсi., 2000, 917, 665–671.
19. Tоrtоrella D, Gewurz BE, Furman MH, Sсhust DJ, Plоegh HL. Viral subversiоn оf the immune system. Annu Rev. Immunоl. 2000;18:861–926.
20. Wagner H. Tоll meets baсterial CpG-DNA. Immunity. 2001. 14: 499–502
SUMMARY
USE OF IMMUNE MODULATORS FOR TREATMENT OF SMALL ANIMAL VIRAL DISEASES
A.V. Sanin
Review. The mоdern data оn struсture and biоlоgiсal aсtivities оf the immune mоdulatоrs mоst соmmоnly used in veterinary praсtiсe fоr treatment оf small animal virus infeсtiоns are summarized. Peсuliarities оf the innate and speсifiс immune respоnses tо viral infeсtiоns are desсribed as well as the meсhanisms allоwing viruses tо evade eliminatiоn by effeсtоr сells оf the immune system, interferоns and оther сytокines. Reсоmmendatiоns оn use оf immune mоdulatоrs and their соmbinatiоns fоr treatment оf viral diseases are given. Finally, different meсhanisms оf antiviral aсtivity оf Phоsprenyl, immune mоdulatоr with antiviral prоperties are analyzed.